2月20日，国际学术期刊Science Bulletin在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组和邹卫国研究组的合作研究成果：“Therapeutic circRNA aptamer alleviates PKR-associated osteoarthritis”。该研究首次提出利用ds-cRNA适配体作为PKR抑制剂治疗OA的概念，并评估了其体内递送策略、在体安全性和有效性。
近年来研究发现，线粒体来源的dsRNA（mt-dsRNA）在软骨细胞中异常激活PKR等模式识别受体，提示PKR与OA之间密切关联。研究团队通过临床骨关节炎患者样本分析、建立骨关节炎小鼠模型，并结合PKR敲除动物小鼠模型，系统验证了 PKR 异常激活在骨关节炎发病机制中的关键作用，确立了 PKR 作为骨关节炎治疗的重要靶点（图1）。
基于RNA分子的诊疗策略正快速发展，如小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）以及获得2023年诺贝尔奖的mRNA疫苗，RNA疗法正在推动生物医学领域的进步。相比于线性mRNA，环形RNA（circular RNA）因其闭环结构，展现出高稳定性、特殊折叠构象和低免疫原性，并且不需要化学修饰，合成方法便捷，为下一代RNA疗法提供了全新思路。
陈玲玲实验室长期深耕于环形RNA领域的前沿基础研究，系统阐明了环形RNA的生成加工、在体多维折叠、转运定位、代谢降解以及其新功能和新机制（Chen, Nat Rev Mol Cell Biol 2016, 2020；Liu and Chen, Cell 2022）。前期研究表明，环形RNA参与调控天然免疫反应（Li et al., Mol Cell 2017； Liu et al., Cell 2019），具有分子内短双链结构的环形RNA（short double-stranded region containing circular RNAs, ds-cRNA）适配体作为模式识别受体PKR的抑制剂，在银屑病、阿尔茨海默症等炎症相关疾病模型中显示出治疗效果（Guo et al., Nat Biotechnol2024；Feng et al., Nat Biotechnol in press, 2025），提示环形RNA适配体靶向异常激活的PKR开展炎症相关疾病的治疗潜力。骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最具挑战性的关节炎疾病之一，疾病负担沉重，且目前尚无可改变病情的治疗方法。因此，开发基于环形RNA的治疗策略有望为骨关节炎的治疗提供新思路。
其次，为了评估体外合成的 ds-cRNA 在骨关节炎治疗中的应用潜力与在体安全性，研究人员采用 SM-102 脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）负载ds-cRNA，通过局部注射实现骨关节腔特异性局部递送。在小鼠模型中，该方法未引发肝毒性或炎症反应，从而有效保障了环形 RNA 疗法的在体安全性。进一步，在利用 ds-cRNA-LNPs 治疗 DMM（Destabilization of the Medial Meniscus）手术诱导的骨关节炎动物模型中，ds-cRNA 显著降低了异常激活的 PKR 磷酸化水平，调控了软骨代谢平衡，最终有效缓解了骨关节炎的病理表现（图1）。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927325001914
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